La resistencia antimicrobiana continúa erosionando el arsenal terapéutico necesario para el tratamiento de pacientes con infecciones bacterianas. Los clínicos ahora están encontrando infecciones susceptibles a pocos o incluso (aunque rara vez) ninguno de los medicamentos disponibles. Uno de los múltiples componentes de una estrategia para responder eficazmente a la resistencia  antimicrobiana, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos, es particularmente desafiante debido a la naturaleza de las infecciones bacterianas agudas graves y las realidades económicas en este campo. El inicio de la terapia antimicrobiana es urgente en pacientes con infecciones bacterianas agudas graves. La iniciación suele recomendarse dentro de una hora después de la presentación, a pesar de la incertidumbre diagnóstica durante los primeros días de tratamiento, especialmente con respecto a la identificación del patógeno infectante y su susceptibilidad antimicrobiana. En un ensayo clínico, el tratamiento empírico inicial antes de la inscripción o la terapia antibacteriana concomitante puede ser necesario para el manejo efectivo de la infección,
pero cualquiera de estos también puede interferir con la interpretación del efecto del fármaco de prueba que se está estudiando en un ensayo.

La inducción, amplificación y diseminación de elementos de resistencia antimicrobiana entre microorganismos hacen que la administración apropiada de un nuevo agente antibacteriano sea esencial tanto para el paciente como para la comunidad. Además, la mayoría de los cursos de tratamiento antibacteriano son cortos (a menudo una semana o dos), y la administración antimicrobiana busca limitar el uso de agentes de espectro más amplio, siempre que sea apropiado, para preservar su utilidad, minimizando así el uso de agentes más nuevos. Por el contrario, en
muchas otras áreas terapéuticas, como la diabetes, la hipertensión y la hiperlipidemia, el uso diario por parte de los pacientes durante un período de años no contribuye a la pérdida de eficacia del agente, y no hay ninguna razón médica para demorar el uso. Aunque la administración antimicrobiana es absolutamente esencial, desde el punto de vista de un desarrollador de medicamentos, lo más probable es que reduzca los rendimientos económicos. Los informes de estrés financiero relacionado con el desarrollo industrial de medicamentos antibacterianos no son nuevos.

Artículos recientes informan sobre los resultados de dos ensayos clínicos diseñados para evaluar la plazomicina, un aminoglucósido que se desarrolló para atacar una variedad de organismos resistentes a los antimicrobianos, incluidas Enterobacteriaceae resistentes al carbapenem. Un ensayo en pacientes con infecciones del tracto urinario (ITU) complicadas, logró un enrolamiento completo y fue fundamental para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de la plazomicina para el tratamiento de ITU complicadas. El otro ensayo enroló pacientes con infecciones graves (involucrando sepsis o neumonía nosocomial) causadas por Enterobacteriaceae resistentes al carbapenem. Se interrumpió tempranamente debido a los importantes desafíos en lo referente al enrolamiento y solo proporciona estadísticas descriptivas de los hallazgos.

Este programa de desarrollo de fármacos ilustra algunos de los principales desafíos inherentes al desarrollo de un nuevo fármaco antibacteriano: se realizó con éxito un ensayo clínico con pacientes con una infección común, aunque la necesidad de un nuevo fármaco en las ITU es limitada, mientras que un ensayo clínico en pacientes con una gran necesidad de una nueva opción terapéutica tuvo una inscripción tan lenta que el ensayo se detuvo después de la inscripción de solo una fracción del número planificado de pacientes. Fueron evaluados más de 2.000 pacientes, pero solo fueron enrolados 39.

Los desafíos asociados con el estudio de un nuevo fármaco antibacteriano en pacientes con infecciones bacterianas graves, como la neumonía nosocomial, son sustanciales. La dificultad es aún mayor para un estudio que involucre exclusivamente a pacientes que tienen una infección debido a un patógeno con un fenotipo de resistencia encontrado con poca frecuencia. En la mayoría de los casos, inscribir a pacientes representativos (por ejemplo, pacientes con afecciones coexistentes) que tienen la infección de interés, pero no limitar la inscripción a pacientes que tienen una infección con un fenotipo de resistencia particular, es una forma mucho más factible de generar información de calidad para evaluar la eficacia de un nuevo fármaco.

Si tal enfoque es una opción para un medicamento en particular dependerá, en parte, de las características del medicamento y de las alternativas terapéuticas disponibles. Por ejemplo, el tratamiento de la neumonía y la meningitis causada por el mismo organismo puede requerir diferentes enfoques antimicrobianos. En las infecciones graves, a menudo se encuentra insuficiencia orgánica (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática), y la información adecuada sobre la dosis adecuada es importante para la inscripción en el ensayo. Los criterios de ingreso a los ensayos demasiado restrictivos pueden excluir a los pacientes que pueden representar a la población de pacientes en los cuales se usaría el medicamento en última instancia. Obtener el consentimiento informado puede ser un desafío, dependiendo de la enfermedad aguda que se esté estudiando.

Estos desafíos son superables, pero requieren un desarrollo metodológico adecuado para respaldar el diseño del estudio y la educación apropiada en la comunidad para apoyar la implementación y la conducta del estudio. Por ejemplo, podrían ayudar las redes de ensayos clínicos que pueden realizar ensayos clínicos interpretables y desarrollar enfoques estandarizados para la atención de pacientes con infecciones graves.

Aunque las consideraciones sobre el grado de necesidad no satisfecha y la gravedad de la infección son importantes, la información de buena calidad es esencial para comprender cómo actúa un medicamento en el tratamiento de una infección específica. Existen varios casos en los que un fármaco se desempeñó bien en el tratamiento de un tipo de infección, pero inesperadamente fue algo inefectivo en el tratamiento de otro tipo de infección. Los déficit de eficacia clínicamente importantes nunca se pueden detectar si no se tienen resultados de ensayos clínicos bien conducidos realizados en poblaciones amplias de pacientes.

Incluso si se abordan los desafíos de estudiar un fármaco antibacteriano, todavía existe la necesidad de abordar la relación entre el rendimiento económico de este fármaco y su uso apropiado para justificar un emprendimiento sustentable de desarrollo de fármacos antibacterianos, con la capacidad de satisfacer las necesidades de los pacientes, tanto ahora como en el futuro. Aquellos que hayan seguido este tema reconocerán que los desafíos científicos y la presión económica no son la excepción, pero representan el escenario típico que se enfrenta cuando se desarrolla un nuevo medicamento antibacteriano.

Aunque se han logrado algunos avances importantes, con iniciativas tales como un considerable apoyo gubernamental y no gubernamental a las actividades de desarrollo y la aprobación de la
legislación GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now, Generando Incentivos de Antibióticos Ahora), establecer un ambiente exitoso de desarrollo de fármacos antibacterianos requerirá que se aborde más información científica, logística y económica para lograr un desarrollo continuo que satisfaga las necesidades de los pacientes.

 Fuente: The New England Journal of Medicine
21 de febrero de 2019 –