Nació Isidro en torno al 1082 cuando el territorio de Madrid formaba parte de la taifa de Toledo del área dominada por el Al-Ándalus. Por lo tanto nace en el periodo histórico denominado: Reconquista. El dato de nacimiento puede variar según el cronista. Años después de su nacimiento, durante 1085, Madrid pasa a ser dominio de Alfonso VI, monarca cristiano que dominó las tierras de ese entorno gracias a un acuerdo realizado con Al-Qádir sobre un intercambio territorial. Alfonso VI se encuentra con una área aproximada que cubre parte de la provincia de Toledo, Madrid y Guadalajara. Esta expansión territorial debía cubrirse con poblaciones de colonos labradores, artesanos, trabajadores diversos de origen visigodo y bereber. Son los denominados mozárabes.​ Entre los caballeros que luchaban en los ejércitos del monarca Alfonso VI, se solía conceder señoríos y concesiones sobre los terrenos conquistados. Surgen de esta forma los señores villanos (de plebis milites), una especie de nobleza rural que surge durante el periodo de la reconquista.​ No hay documentos escritos sobre la pertenencia de la familia Isidro a la familia de los Vargas, la única referencia la poseía el doctor Forns en propiedad de la Casa de los Vargas en 1913, documento que se perdió durante la Guerra Civil Española.

Según el poeta Lope de Vega,⁷​ los padres de San Isidro se llamaban Pedro e Inés, y sitúa su vida inicial en el arrabal de San Andrés de la villa de Madrid. San Isidro nace de una familia de colonos mozárabes que se encargó de repoblar los terrenos ganados por Alfonso VI. Es posible que procediera de una familia humilde de agricultores que trabajan en campos arrendados. El caballero guerrero que recibe los terrenos en propiedad es Juan de Vargas. Sus dominios se extienden sobre el nuevo reino de Toledo, el valle del Jarama, el Manzanares, la ribera del Tajo. Todos ellos son espacios fluviales y de labor tradicionalmente agricultora. Sus padres eran posiblemente de extracción humilde y cabe que le llamaran Isidro en honor de san Isidoro, sabio y santo Arzobispo de Sevilla en la época visigoda. Los padres de Isidro tenían un contrato de arrendamiento anual, acuerdo que renovaban libremente ambas partes. El trabajo se dirigía bien por el señor, o por los encargados.​ Los jornaleros debían obediencia y fidelidad al amo. A cambio recibían un sueldo en dinero, en especie o en una mezcla de ambas. La relación entre la familia de Isidro y la familia Vargas era de este tipo.​ Otras familias se instalaron en Madrid como es el caso de los Lujanes.

La iconografía se centra, dependiendo de la época y del artista, en algunos de los milagros de Isidro. Las primeras imágenes del Santo le muestran vestido con un traje de campesino, portando un azadón en la mano derecha. El tipo de ropaje depende de la época en la que se represente, soliendo portar alguno de los utensilios agrícolas como una pala, azada, hoz, aguijada, mayal, arado. A veces con bueyes conducidos por ángeles haciendo rememoración a uno de los milagros. Es frecuente igualmente las expresiones plásticas y las manifestaciones artísticas que le representan realizando milagros.​ Desde el siglo XVII (tras su canonización en 1697) es frecuente encontrarlo representado en compañía de su esposa: Santa María de la Cabeza. Ella suele portar un jarrón de agua, a veces otro apero diferente de San Isidro.

La figura de San Isidro se ha propagado a través de la cultura popular en diversas localidades del mundo. Por regla general es una forma de deseo de la vida sencilla de los campesinos y del contacto directo con la naturaleza. Se conocen celebraciones del Santo en Madrid por carta ejecutoria sobre la financiación de una fiesta dedicada al labrador en el año 1344.​ No obstante la primera celebración en honor del santo madrileño tuvo lugar en mayo de 1620 con motivo de su beatificación, el cuerpo de Isidro fue portado en procesión por las calles de Madrid en el interior de una suntuosa urna labrada por los plateros de la ciudad.

La popularidad de San Isidro se vio relanzada debido al apoyo de la Monarquía Española a fines del Quinientos y durante la primera mitad del siglo XVII. El fervor que suscitaba Isidro hizo que desde Isabel la Católica se practicara la costumbre de que cada vez que las reinas caían enfermas se encomendaran al Santo para su curación. Según las crónicas, siendo príncipe, Felipe II se recuperó de una enfermedad tras haber ingerido agua de la milagrosa fuente abierta por San Isidro en la pradera de San Isidro (lugar retratado por Goya en un cuadro titulado: La pradera de San Isidro). Lugar ubicado en la margen derecha del río Manzanares donde se alzaría posteriormente una ermita en su honor.

El poeta madrileño Lope de Vega es uno de los primeros en describir la vida de San Isidro en un poema (Madrid, 1599). A. de Villegas escribe una anterior. Poema escrito en quintillas a lo largo de diez cantos son los fragmentos en que el poeta se acerca al universo rural en que se mueve el santo. En este poema biográfico se halla sólidamente documentado: leyó todo lo escrito anteriormente sobre el santo y tuvo acceso a los papeles de la causa de beatificación recogidos por el padre Domingo de Mendoza,​ comisario pontificio para la beatificación de Isidro. Rafael Haideer escribe en la primera mitad del siglo XX una comedia popular sobre la vida de San Isidro, en prosa, en tres actos. Dedicada según él al pueblo de Madrid.​ En el incendio de la Plaza Mayor de Madrid de 1631 se ruega al Santo por su intercesión.

Los pintores del siglo XIX que retrataron al santo madrileño, entre ellos se encuentra Mariano Salvador Maella. Varios eruditos y cronistas del Madrid Barroco, como Jerónimo de Quintana y Antonio de León Pinelo, dedicarían extensas líneas a alabar su vida y milagros. Es posterior, ya en el siglo XVIII, cuando nuevas publicaciones añadirían también la biografía y milagros de Santa María de la Cabeza a la vida de San Isidro. Fue declarado patrono de los agricultores españoles por Juan XXIII en bula del año 1960.